LA CLEF est le troisième film policier que Guillaume Nicloux réalise depuis 2002, après UNE AFFAIRE PRIVEE et CETTE FEMME-LA. Il considère LA CLEF comme le dernier volet d'un tryptique de genre, gardant les héros de ses deux précédents long-métrages : le détective François Manéri (interprété à nouveau par Thierry Lhermitte) et l'inspectrice Michèle Varin (idem pour Josiane Balasko). Néanmoins, il n'est pas nécessaire d'avoir vu les deux opus initiaux pour voir le nouveau film de G. Nicloux.
Alors que dans ses précédents films, le cinéaste accordait beaucoup d'importance à la profondeur du champ et à l'arrière-plan, ici il a filmé caméra à l'épaule pour se concentrer sur le jeu des acteurs.
Dans LA CLEF, Guillaume Canet retrouve devant la caméra Jean Rochefort, qu'il avait dirigé dans son film NE LE DIS A PERSONNE.