Figure du théâtre américain, Frank Langella étudie l'art dramatique à l'université de Syracuse, avant de briller sur scène, de La Lincoln Center Repertory Company à Broadway, dans « The Old Glory » de Robert Lowell, « A Cry of Players » de William Gibson, « Cyrano » de Rostand, « Après la chute » d'Arthur Miller », « La Tempête » de Shakespeare, « Seascape » d'Edward Albee, « Le Père » de Strindberg, « Present Laughter » de Noel Coward, ou « A Man for all seasons » de Robert Bolt, et met en scène « Passione » d'Albert Innaurato (1980). Il joue aussi « Dracula » d'Edward Gorey et « Frost/Nixon » de Peter Morgan, qu'il reprendra à l'écran.

Le cinéma l'appelle dès JOURNAL INTIME D'UNE FEMME MARIÉE de Frank Perry (1970) et LE MYSTÈRE DES DOUZE CHAISES de Mel Brooks (1970). Il croise Faye Dunaway dans LA MAISON SOUS LES ARBRES de René Clément (1971), Robert Mitchum dans le western LA COLÈRE DE DIEU de Ralph Nelson (1972).

Mais c'est DRACULA de John Badham (1979) qui le popularise. De l'aventure, des gros budgets et des héros, auxquels il apporte sa prestance, avec SPHINX de Franklin J. Schaffner (1981), LES MAÎTRES DE L'UNIVERS de Gary Goddard (1987), 1492 CHRISTOPHE COLOMB de Ridley Scott (1992), L'ÎLE AUX PIRATES de Renny Harlin (1995), SUPERMAN RETURNS de Bryan Singer (2006), le téléfilm « La Bible : Moïse » de Roger Young (1995), et la série « Star Trek » (1993).

Des comédies aussi, avec PRÉSIDENT D'UN JOUR (1993) et JUNIOR (1994) d'Ivan Reitman, le remake ET DIEU CRÉA LA FEMME de Roger Vadim (1988), les sulfureux BODY d'Uli Edel (1993) et LOLITA d'Adrian Lyne (1997), le drame THE MEN'S CLUB de Peter Medak (1986), le bigarré STARDOM de Denys Arcand (2000) et la romance SWEET NOVEMBER de Pat O'Connor (2000).

Et des thrillers, DUO MORTEL de Damian Harris (1995), DARK SUMMER de Gregory Marquette (2000), BACK IN THE DAY de James Hunter (2005), THE CALLER de Richard Ledes (2008), SANS IDENTITÉ de Jaume Collet-Serra (2011), jusqu'aux ombres fantastiques de BRAINSCAN de John Flynn (1994), LA 9E PORTE de Roman Polanski (1999) et THE BOX de Richard Kelly (2009).

Il prête sa voix à SMALL SOLDIERS de Joe Dante (1998) et LA LÉGENDE DE DESPEREAUX de Sam Fell & Robert Stevenhagen (2008), tourne pour David Duchovny (HOUSE OF D, 2004) et George Clooney (GOOD NIGHT, AND GOOD LUCK, 2005), touche dans STARTING OUT IN THE EVENING d'Andrew Wagner (2007), et incarne avec aplomb Richard Nixon dans l'interview clé du FROST/NIXON de Ron Howard (2008), avant de gagner le WALL STREET 2 d'Oliver Stone (2010).

A la télévision, il incarne Zorro, Sherlock Holmes, joue "La Mouette" de Tchekhov, "Confessions d'un rossignol" de Tennessee Williams, "Le Prince de Hombourg" de Kleist, et traverse de nombreuses séries, dont "Mannix" (1973), "Docteur Marcus Welby" (1973), "Les Robinson Suisses" (1975), "Monkey House" (1991), "The Beast" (2001), "New York Unité spéciale" (2003), jusqu'aux rôles récurrents de "Unscripted" (2005) et "Kitchen Confidential" (2005-06).