Quelques semaines après la sortie du premier volet MESRINE, L'INSTINCT DE MORT, le réalisateur Jean-François Richet dévoile la suite des aventures du gangster, interprété par Vincent Cassel, dans MESRINE, L'ENNEMI PUBLIC N°1.

Thomas Langmann, producteur du film, explique pourquoi le personnage de Mesrine a marqué son époque : "Jacques Mesrine est le dernier gangster français. Déclaré ennemi public n°1 de son vivant, il était placé régulièrement en tête des personnalités qui faisaient l'événement. Sa mort en plein Paris, abattu par la police, a fini de construire sa légende. Près de 30 ans après sa disparition, le mythe de Jacques Mesrine est resté intact."

Le réalisateur, Jean-François Richet, explique en quoi ce nouvel opus diffère du précédent : "La fin du premier film, c'est la fin de l'innocence de Jacques Mesrine. A l'ouverture du second film, il est Mesrine, il est l'ennemi public n°1, un homme qui alimente sa légende pour sa propre survie, en étant médiatisé et en attirant les gens à sa cause. MESRINE : L'ENNEMI PUBLIC N°1 est plus frénétique, avec plus d'axes, filmé comme un film de guerre. MESRINE : L'INSTINCT DE MORT est, lui, filmé comme un film de stratégie où l'on préparerait la guerre. Il n'y a pas l'homme public et l'homme intime. C'est le même. On a essayé de montrer tout cela."

Pour ce qui semble être le rôle de sa carrière, Vincent Cassel n'a pas hésité à prendre 20 kilos, tout comme Samuel Le Bihan.

Les deux films ont été tournés en neuf mois, de mai 2007 à janvier 2008. L'action se déroule en France, au Canada, aux Etats-Unis, en Espagne, en Grande-Bretagne et en Algérie.