Le Dr. Shepherd de la série « Grey's Anatomy » n'a pas attendu de pratiquer la médecine à l'écran pour travailler. Patrick Dempsey passe en effet par la scène, avant d'apparaître à dix-neuf ans dans TUTTI FRUTTI de Michael Dinner (1985), et de se faire remarquer dans la romance CAN'T BUY ME LOVE de Steve Rash (1987).

Suivent de nombreuses comédies, dont LOVERBOY de Joan Micklin Silver (1989), COUPÉ DE VILLE de Joe Roth (1990) et BAD BILLY de Nick Mead (1993), le drame LES INDOMPTÉS de Michael Karbelnikoff (1991), le suspense ALERTE ! de Wolfgang Petersen (1995), la comédie de mœurs ALL ABOUT SEX d'Adam Rifkin (1998), le terrifique SCREAM 3 de Wes Craven (2000), la comédie romantique FASHION VICTIME d'Andy Tennant (2002), et les chroniques scolaires LE CLUB DES EMPEREURS de Michael Hoffman (2002) et ÉCRIRE POUR EXISTER de Richard LaGravenese (2006).

La télévision occupe également une place importante dans le parcours de Dempsey, avec de nombreux téléfilms, où il incarne notamment Kennedy (« J.F.K. : Reckless Youth » de Harry Winer, 1993) et Raskolnikov (« Crime et châtiment » de Joseph Sargent, 1998). Et surtout des séries, avec des participations à « Will & Grace » (2000-01), « Deuxième chance » (2000-02) ou « The Practice » (2004), mais surtout « Grey's Anatomy » de Shonda Rhimes dès 2005, dans laquelle il explose en charismatique docteur Derek Shepherd.

Jouant sur sa séduction cinégénique, Kevin Lima en fait l'avocat charmant du conte de fées IL ÉTAIT UNE FOIS (2007) avec Amy Adams, Paul Weiland son TÉMOIN AMOUREUX (2008, photo) pour Michelle Monaghan, Garry Marshall l'un des prétendants de son VALENTINE'S DAY (2010) face à Jennifer Garner, et Rob Minkoff le héros de son FLYPAPER (2011) avec Ashley Judd. Puis il rejoint le blockbuster fantastique TRANSFORMERS 3 : LA FACE CACHÉE DE LA LUNE de Michael Bay (2011).

Patrick Dempsey coréalise en 1994 avec son épouse de l'époque Rocky Parker le divertissement familial AVA'S MAGICAL ADVENTURE.