Désormais réalisatrice à part entière, Valérie Donzelli signe avec MAIN DANS LA MAIN son troisième long métrage après le discret LA REINE DES POMMES (2009) et l'acclamé LA GUERRE EST DÉCLARÉE (2010).

Le scénario est cosigné avec son complice Jérémie Elkaïm, et avec Gilles Marchand qui l'avait filmée dans un second rôle du suspense QUI A TUÉ BAMBI ? (2003) avec Laurent Lucas et Sophie Quinton.

Elle a confié cette fois le premier rôle féminin à une autre actrice, Valérie Lemercier, dont elle trouve que l'association avec Jérémie Elkaïm fonctionnait parfaitement pour incarner ce duo frappé de synchronie gestuelle et corporelle.

Elle déclare : « Le film est une rencontre entre deux personnages, qui vont évoluer ensemble tout au long de l'histoire. C'est un parcours initiatique. C'est le point commun de mes trois films. La rencontre, le couple et ce qu'ils ont appris. Dans LA REINE DES POMMES, c'était la rupture sentimentale qui lui permettait de rencontrer Rachel, d'être ainsi sujet de sa vie, dans LA GUERRE EST DÉCLARÉE, c'est la perte de l'insouciance et l'épreuve qu'ils surmonteront ensemble, et dans MAIN DANS LA MAIN, c'est une rupture forcée, qui amène une ouverture et une rencontre. »

La chorégraphie minimale qu'offre Joachim à Hélène sur le titre « The Man I Love » des frères Gershwin est une création de Pina Bausch pour sa pièce « Nelken/Les Œillets » (1982). La musique du film est l'œuvre du musicien suédois Peter von Poehl et la chanson titre que réinterprètent Valérie Lemercier et Jérémie Elkaïm est un célèbre duo d'Elli (Medeiros) et Jacno sur leur album « Tout va sauter » (1980).