Melissa McCarthy se forme sur les scènes newyorkaises de stand-up et sur les bancs de l'Actor's Studio.

Elle visite le petit écran dans le programme de sa cousine « Jenny McCarthy Show » (1997) et rejoint les courts métrages DOG (John August, 1998) et AUTO MOTIVES (Lorraine Bracco, 2000).

Petits rôles dans les comédies de groupe avec vedettes GO (Doug Liman), MAIS QUI A TUÉ MONA ? (Nick Gomez), CHARLIE ET SES DRÔLES DE DAMES (McG) et SALE MÔME (Jon Turtletaub) (1999-2000).

La reconnaissance lui arrive en Sookie St. James, meilleure amie cuisinière de l'héroïne jouée par Lauren Graham dans les sept saisons de la série GILMORE GIRLS (2000-2007).

Elle s'amuse avec Octavia Spencer et Allison Janney dans le court métrage CHICKEN PARTY (2003) signé Tate Taylor qui la rappelle pour PRETTY UGLY PEOPLE (2008) avec Missi Pyle.

Elle est ensuite l'amie d'enfance de l'héroïne amnésique jouée par Christina Applegate dans la série SAMANTHA QUI ? (2007-2009) et joue trois rôles dans le mystère inédit en France THE NINES (John August, 2007) avec Ryan Reynolds.

La comédie romantique autour de la maternité l'invite au PLAN B (Alan Poul) et à BÉBÉ, MODE D'EMPLOI (Greg Berlanti) (2010).

La série MIKE & MOLLY (2010-2012) avec Billy Gardell la sacre et lui vaut un Emmy en institutrice Molly Flynn qui cherche l'harmonie avec son corps.

Triomphe mondial en impayable Megan dans la farce chorale MES MEILLEURES AMIES (Paul Feig, 2011) avec Kristen Wiig, Maya Rudolph et Rose Byrne, nomination aux Oscars à la clé, et en mère de famille hystérique de 40 ANS MODE D'EMPLOI (Judd Apatow, 2012, photo) face à Paul Rudd et Leslie Mann.

Elle pétarade ensuite en tête d'affiche, en souffre-douleur de Jason Bateman dans ARNAQUE A LA CARTE (Seth Gordon) et en tandem de flics avec Sandra Bullock dans THE HEAT (Feig) (2013).