Jean Dujardin avait depuis longtemps envie de faire un film à sketchs, un genre peu répandu en France mais qui florissait lors de l'âge d'or des comédies italiennes. Après avoir revu LES MONSTRES, le film de Dino Risi sorti en 1963 et composé de 19 sketchs, il a appelé Gilles Lellouche en lui proposant d'en faire un sur le thème de l'infidélité masculine. Ce dernier a tout de suite accepté et le soir même ils se sont retrouvés tous les deux pour écrire leurs premières idées.

Jean Dujardin a trouvé le titre du film lorsque, apercevant du coin de l'œil la jaquette du DVD du film de Martin Scorsese LES INFILTRES, il a cru lire LES INFIDELES.

Gilles Lellouche et Jean Dujardin ont co-écrit les sketchs du film avec Nicolas Bedos, Stéphane Joly et Philippe Caverivière.

Gilles Lellouche a co-réalisé avec Jean Dujardin le dernier sketch du film, LAS VEGAS. Si pour Jean Dujardin c'était une première, pour Gilles Lellouche c'était plutôt un retour aux sources : le comédien a commencé sa carrière dans les années 1990 en réalisant des publicités, des clips musicaux (notamment pour MC Solaar, Saïan Supa Crew, Pascal Obispo, NTM) et des courts métrages (2 MINUTES 36 DE BONHEUR en 1996, POURKOI... PASSKEU en 2001), avant de co-réaliser avec Tristan Aurouet le long métrage NARCO.

Gilles Lellouche avait déjà dirigé Guillaume Canet dans NARCO en 2004. A l'inverse, Guillaume Canet a dirigé Gilles Lellouche dans MON IDOLE, NE LE DIS A PERSONNE et LES PETITS MOUCHOIRS. Ils se sont également donné la réplique dans JEUX D'ENFANTS, de Yann Samuell en 2003.

Réalisateur du sketch LA BONNE CONSCIENCE, Michel Hazanavicius y dirige pour la quatrième fois Jean Dujardin, son acteur fétiche. C'est aussi la seconde fois qu'il dirige Gilles Lellouche, qui avait fait une apparition en 1999 dans son premier long métrage, MES AMIS.

Pour réaliser le sketch LA BONNE CONSCIENCE, Michel Hazanavicius a retrouvé l'équipe qui l'accompagnait sur OSS 117: la scripte Isabel Ribis, le premier assistant James Canal et le directeur de la photo Guillaume Schiffman.

Jean Dujardin a reçu son prix d'interprétation à Cannes alors qu'il était en plein tournage du sketch PROLOGUE, réalisé par Fred Cavayé. Il est revenu le lendemain sur le plateau et tout le monde l'a applaudi.