CAFE DE FLORE est le quatrième long métrage du québécois Jean-Marc Vallée, après LISTE NOIRE, C.R.A.Z.Y et VICTORIA : LES JEUNES ANNEES D'UNE REINE.

Marin Gerrier, qui interprète le fils trisomique du personnage de Vanessa Paradis, a été recruté par un heureux concours de circonstance : il est dans la même école qu'Alice Dubois, qui joue la petite Véronique dans le film. C'est elle qui l'a recommandé auprès du réalisateur Jean-Marc Vallée.

Vanessa Paradis déclare avoir été très émue à la lecture du scénario. « Mon cœur battait très fort, explique la comédienne-chanteuse. J'avais la sensation d'avoir lu la partition d'un très grand concerto. » Conquise par l'histoire, elle a du ensuite composer son personnage avec le réalisateur Jean-Marc Vallée, avec qui elle a beaucoup discuté. « Rendre sympathique une femme si forte et si déterminée me faisait très peur, avoue l'actrice, et me plaisait beaucoup en même temps. »

Jean-Marc Vallée a eu l'idée du scénario de CAFE DE FLORE en écoutant la chanson « Doctor Rockit », reprise electro d'une musique de Matthew Herbert. Le musicien l'avait écrit pour le Café de Flore en 2001. C'est pourquoi elle est très présente dans le film et lie les deux trames de l'histoire.

Comme Vanessa Paradis, le québécois Kevin Parent, qui interprète le personnage d'Antoine, est avant tout musicien : chanteur, auteur, compositeur, il a déjà sorti six albums outre-Atlantique. Cependant, contrairement à la chanteuse française, CAFE DE FLORE est sa première expérience de cinéma.

La partie parisienne de CAFE DE FLORE a été tournée en numérique, et les images ont par la suite été travaillées afin de donner l'illusion d'une pellicule d'époque. Les images d'archives de 1962 (provenant de l'Office National du Film du Canada) ayant servi de références et celles tournées dans le Paris contemporain se sont ainsi fondues les unes aux autres pour créer une ville mi-réelle et mi-imaginaire, que les personnages de Jacqueline et Laurent parcourent à pied.