Denis Podalydès enchaîne Cours Florent, Conservatoire et Comédie Française dont il est sociétaire dès 2000.

Il débute au cinéma dans XENIA (Patrice Vivancos, 1989) avant la révélation VERSAILLES RIVE-GAUCHE de son frère réalisateur Bruno (1992) avec un humour décalé qui donne le ton.

Il aborde la mise en scène théâtrale avec la bande d'«André le magnifique» (1996) et en solo avec «Tout mon possible» d'Emmanuel Bourdieu (2000).

Les frangins ressuscitent Rouletabille (LE MYSTÈRE DE LA CHAMBRE JAUNE, LE PARFUM DE LA DAME EN NOIR, 2003-2005) et coécrivent les comédies saluées DIEU SEUL ME VOIT (1998), LIBERTÉ OLÉRON (2001) et ADIEU BERTHE (2012).

Il incarne Sainte-Beuve (LES ENFANTS DU SIÈCLE, Diane Kurys, 1999), Jean Aurenche (LAISSEZ-PASSEZ, Bertrand Tavernier, 2002), Sartre (tv, Claude Goretta, 2006) et Jacques Attali (COLUCHE, Antoine de Caunes, 2008).

Il trouve en Bourdieu un fidèle complice de cinéma (CANDIDATURE, 2001, VERT PARADIS qu'il coécrit, 2003, INTRUSIONS, 2008).

Sa riche et éclectique filmographie mêle Robert Guédiguian, Jean-Jacques Beineix, François Dupeyron, Michel Deville, Michel Blanc, Michael Haneke et Valérie Lemercier.

Il publie les chroniques « Scènes de la vie d'acteur » (2006) et sa mise en scène de « Cyrano de Bergerac » avec Michel Vuillermoz épate (2007).

Les débutants (Marc Fitoussi, LA VIE D'ARTISTE, 2007, photo) et les acteurs réalisateurs Valeria Bruni-Tedeschi, Daniel Duval, Laure Marsac et Roschdy Zem le réclament.

En Nicolas Sarkozy de LA CONQUÊTE (Xavier Durringer, 2011), il est le premier à jouer un Président de la République en poste dans un biopic français.