Après avoir gagné sa vie comme modèle à New York , January Jones décroche des rôles dans le téléfilm « Sonority » de Troy Miller (1999), dans la série « La Famille Green » (1999) et dans le film choral ALL THE RAGE de James D. Stern (1999).

Elle enchaîne les apparitions pendant plusieurs années, dans LA PRISON DE VERRE de Daniel Sackheim (2001), BANDITS de Barry Levinson (2001) avec Bruce Willis, Billy Bob Thornton et Cate Blanchett, TABOO de Max Makowski (2002) avec Nick Stahl, FULL FRONTAL de Steven Soderbergh (2002) ou SELF CONTROL de Peter Segal (2003) avec Adam Sandler et Jack Nicholson.

Elle traverse aussi les fictions cathodiques « In my Life » de Lesli Linka Glatter (2002), « Love's Enduring Promise » de Michael Landon Jr. (2004) et la série « Huff » (2005)

Elle prend du galon dans la farce adolescente AMERICAN PIE : MARIONS-LES ! de Jesse Dylan (2003) avec Jason Biggs et Seann William Scott, dans la fantaisie dansante DIRTY DANCING 2 de Guy Ferland (2004) avec Diego Luna et Romola Garai, dans les drames TROIS ENTERREMENTS de et avec Tommy Lee Jones (2005) et WE ARE MARSHALL de McG (2006) avec Matthew McConaughey et Matthew Fox, et dans le méconnu SWEDISH AUTO de Derek Sieg (2006) avec Lukas Haas.

C'est un nouveau rôle au petit écran qui la propulse sur le devant de la scène. Elle devient en effet Betty Draper, épouse délaissée et dépressive du héros cynique et volage de « Mad Men » dès 2007. La reconnaissance arrive et lui vaut plusieurs nominations comme meilleure actrice dans une série dramatique aux Golden Globes, Emmy et Satellite Awards.

Dès lors vedette, elle traverse un épisode de « New York - Police judiciaire » (2008), et retrouve le Britannique Richard Curtis qui lui offre après LOVE ACTUALLY (2003) un nouveau personnage dans GOOD MORNING ENGLAND (2009).

Puis elle rejoint les vedettes et les projets musclés, pour les thrillers SANS IDENTITÉ de Jaume Collet-Serra (2010) avec Liam Neeson et THE HUNGRY RABBIT JUMPS de Roger Donaldson (2011) avec Nicolas Cage, puis pour le blockbuster fantastique X-MEN : LE COMMENCEMENT de Matthew Vaughn (2011) où elle est Emma Frost face à James McAvoy et Michael Fassbender.