Le projet de COWBOYS ET ENVAHISSEURS était dans les tiroirs depuis plus de dix ans. Mais l'échec qu'a été WILD WILD WEST en 1999 a quelque peu calmé les ardeurs des producteurs, et le projet a été reporté jusqu'à ce jour, pour être réalisé par l'homme qui a porté à l'écran l'adaptation d'IRON MAN : Jon Favreau. Pour l'occasion, il s'est appuyé sur un scénario co-écrit par Damon Lindelof, réputé pour son travail sur la série télévisée LOST - LES DISPARUS.

A noter que figure dans la longue liste des producteurs du film Steven Spielberg lui-même ! Il a d'ailleurs expressément demandé au scénariste Robert Orci et au réalisateur Jon Favreau de regarder attentivement les films LA PRISONNIERE DU DESERT (1956) et RENCONTRES DU 3EME TYPE (1977) pour trouver l'inspiration nécessaire afin d'entremêler les deux genres : western et science-fiction. Favreau a d'ailleurs refusé que le film soit visible en 3D en salles, estimant que le genre du western ne peut pas être apprécié en relief.

D'autres films ont mixé ainsi le western et le fantastique : RETOUR VERS LE FUTUR III, WILD WILD WEST, JESSE JAMES CONTRE FRANKENSTEIN, LES CREATURES DE L'OUEST...

Autre nom célèbre parmi les producteurs du film : Ron Howard, qui s'était lui-même déjà frotté au genre du western en 2003 avec LES DISPARUES.

COWBOYS ET ENVAHISSEURS marque les retrouvailles de Daniel Craig et Eva Green, qui s'étaient déjà donnés la réplique dans l'avant-dernier volet de la sage James Bond : CASINO ROYALE, de Martin Campbell.

Le réalisateur du film décrit les créatures venues d'ailleurs comme un "croisement entre Alien et Predator".