Petite cousine de la mythique Ava Gardner, Mary Elizabeth Winstead étudie le chant classique et jazz, le ballet et les claquettes, qui lui font fouler les planches dans « Casse-Noisette » de Tchaïkovski, et dans le musical « Joseph and the Amazing Techincolor Dreamcoat » à Broadway.

Elle démarre son parcours d'actrice au petit écran dans les séries LES ANGES DU BONHEUR (1997), PROMISED LAND (1998) et PASSIONS (1999-2000).

Elle traverse aussi le film THE LONG ROAD HOME (Craig Clyde, 1999), et gagne en reconnaissance avec son rôle récurrent de Sophia Donner dans la série de loups-garous WOLF LAKE (2001-2002) avec Lou Diamond Phillips.

Elle est aussi à l'affiche des téléfilms FATHER CAN'T COPE (Brian Levant, 2000), MONSTER ISLAND (Jack Perez, 2005), et d'un épisode de TRU CALLING (2004) tout en consacrant de plus en plus au cinéma.

Elle devient ainsi jeune première convoitée dans la fantaisie pour CHECKING OUT (Jeff Hare) avec Peter Falk, et pour la production Disney L'ÉCOLE FANTASTIQUE (Mike Mitchell) (2005).

Elle rejoint aussi la distribution chorale du BOBBY d'Emilio Estevez (2006) et croise Sienna Miller dans la chronique newyorkaise FACTORY GIRL (George Hickenlooper, 2006).

Le grand public mondial la découvre en fille de John McClane alias Bruce Willis dans DIE HARD 4 (Len Wiseman, 2007) puis DIE HARD : BELLE JOURNÉE POUR MOURIR, John Moore, 2013).

Multi talents, elle chante dans BOULEVARD DE LA MORT de Quentin Tarantino (2007) et danse dans DANCING GIRLS (Darren Grant, 2008).

Romantique rock'n'roll aux cheveux flashy, elle aime Michael Cera dans SCOTT PILGRIM d'Edgar Wright (2010, photo).

Mais surtout, elle illumine dans l'horreur à laquelle elle reste fidèle dès LE CERCLE - THE RING 2 (Hideo Nakata), DESTINATION FINALE 3 (James Wong) et BLACK CHRISTMAS (Glen Jordan) (2005-2006), jusqu'à THE THING (Matthijs van Heijningen Jr., 2011) et ABRAHAM LINCOLN CHASSEUR DE VAMPIRES (Timur Bekmanbetov, 2012).