Fils de l'acteur John Bennett Perry, qu'il croisera plus tard à l'écran, Matthew Perry naît aux Etats-Unis et grandit au Canada, puis gagne Los Angeles à quinze ans, pour se professionnaliser dans le tennis. Mais c'est la comédie qui l'accapare, alors qu'il est déjà apparu à la télévision, dans diverses séries, dont « 240 Robert » (1979) et « Ricky ou la belle vie » (1986), avant de décrocher des rôles récurrents au cœur de « Second Chance » (1987-88), « Quoi de neuf, docteur ? » (1989) et « Sydney » (1990).

Entre temps, il apparaît au cinéma dans A NIGHT IN THE LIFE OF JIMMY REARDON de William Richert (1988) avec River Phoenix, et dans un second rôle de TOUCHE PAS À MA FILLE de Stan Dragoti (1989) avec Tony Danza, mais continue surtout de briller au petit écran, en invité de « Un toit pour dix » (1988), « Les Routes du paradis » (1988), « La Maison en folie » (1989), « Madame est servie » (1990), « Beverly Hills » (1991), « Dream On » (1992), « Home Free » (1993), « Caroline in the City » (1995), et dans divers téléfilms, dont « Sous la menace d'un père » de Bill Condon (1993).

Puis il décroche le pompon avec le rôle de Chandler Bing, l'un des six colocataires de « Friends » (1994-2004), série culte qui divertit la planète, et lance Matthew Perry et ses copains Jennifer Aniston, Courteney Cox, Lisa Kudrow, David Schwimmer et Matt LeBlanc. Désormais vedette, il apporte son humour et son charisme à quelques épisodes d'« Ally McBeal » (2002) et « A la Maison Blanche » (2003), puis porte les aventures de « Studio 60 » (2006-07), sur l'envers du décor d'une émission télévisée, incarne le professeur du téléfilm « The Ron Clark Story » de Randa Haines (2006), réalise un épisode de « Scrubs » (2004), dans lequel il joue, puis coécrit, coproduit et interprète le pilote de « The End of Steve » (2008).

Côté cinéma, l'acteur prend du galon au fur et à mesure des dix années de « Friends », depuis GETTING IN de Doug Liman (1994), en passant par les aventures sentimentales COUP DE FOUDRE ET CONSÉQUENCES d'Andy Tennant (1997) avec Salma Hayek, UN DE TROP de Damon Santostefano (1999) avec Neve Campbell et Dylan McDermott, et SERVING SARA de Reginald Hudlin (2002) avec Elizabeth Hurley, le choral ALMOST HEROES de Christopher Guest (1998), et le diptyque comique MON VOISIN LE TUEUR de Jonathan Lynn (2000) / MON VOISIN LE TUEUR 2 d'Howard Deutch (2004) avec Bruce Willis, qu'il croise dans SALE MÔME de Jon Turteltaub (2000).

Avec la maturité, Matthew Perry participe à la production de l'inédit NUMB de Harris Goldberg (2007) avec Mary Steenburgen et Kevin Pollak, où il incarne un scénariste dépressif, puis brille dans la chronique familiale déglinguée BIRDS OF AMERICA de Craig Lucas (2008), et dans la comédie à succès 17 ANS ENCORE de Burr Steers (2009)... en Zac Efron plus âgé, tout en continuant d'apparaître sur scène, notamment à Londres dans « Sexual Perversity in Chicago » de David Mamet (2003).