PIRATES DES CARAÏBES : LA FONTAINE DE JOUVENCE marque probablement la création d'une nouvelle trilogie de la saga PIRATES DES CARAÏBES. Le scénariste de la série, Terry Rossio, a en effet été engagé pour écrire l'histoire d'un cinquième opus quatre mois avant la sortie de ce quatrième volet. Le comédien Johnny Depp, présent au générique depuis le début de l'aventure, a confirmé qu'il était partant pour continuer à incarner Jack Sparrow.

Ce nouveau long métrage de la saga est librement inspiré d'un roman de Tim Powers sorti en 1988 : "Sur des mers plus ignorées".

Orlando Bloom et Keira Knightley ont tous deux quitté l'aventure après le troisième volet. Depp accueille donc de nouveaux comédiens à ses côtés : Penélope Cruz, Astrid Berges-Frisbey et Sam Claflin. D'autres membres de l'équipage sont restés : si Gore Verbinski n'est plus à la réalisation, les acteurs Geoffrey Rush, Kevin McNally et Keith Richards reprennent du service, ainsi que le producteur Jerry Bruckheimer, le chef opérateur Dariusz Wolski, la costumière Penny Rose et le compositeur Hans Zimmer.

PIRATES DES CARAÏBES : LA FONTAINE DE JOUVENCE figure parmi la sélection officielle du festival de Cannes 2011, hors compétition.

C'est la seconde fois que Pénélope Cruz et Johnny Depp jouent des amants, après le film BLOW de Ted Demme, sorti en 2001.