La voix originale du personnage de Megamind n'est autre que celle de l'acteur comique Will Ferrell, qui a accepté le rôle après que Ben Stiller et Robert Downey Jr. eurent décliner l'offre.

En revanche, le célèbre compositeur de musiques de films d'aventure Hans Zimmer a accepté d'emblée de participer au projet pour signer la partition du film.

MEGAMIND comprend plusieurs références explicites à Superman : l'histoire, d'une part, mais aussi la ville, Metro city, qui n'est pas sans rappeler Metropolis.

MEGAMIND fait partie de la longue liste des films d'animation en 3D des studios Dreamworks qui mêlent humour et aventure, sans oublier la parodie. Ici, les comics et mangas sont passés à la moulinette.