LES PETITS MOUCHOIRS met en scène une bande d'amis dont les interprètes sont, à la ville, des amis de longue date de Guillaume Canet, acteur et réalisateur du film : Marion Cotillard est sa compagne, et il est en amitié depuis sa jeunesse avec Jean Dujardin, Benoît Magimel et Anne Marivin. Ce ne sont pas les seuls éléments réels que l'on retrouve à l'écran : les comédiens Valérie Bonneton et François Cluzet, en couple dans le film, sont également mariés dans la vraie vie.

François Cluzet et Gilles Lellouche figuraient déjà au casting du précédent film de Guillaume Canet, NE LE DIS A PERSONNE.

A noter également que la "révélation du film", selon Canet, est Joel Dupuch, qui tient le rôle de Jean-Louis l'ostréiculteur, et qui est un véritable ostréiculteur au Cap Ferret.

Le tournage des PETITS MOUCHOIRS s'est déroulé en août 2009. Les comédiens étaient déjà venus sur les lieux en mai, Canet les y ayant invités 5 jours pour se familiariser avec le décor.

Le tournage du film a alterné entre l'attention extrême de Guillaume Canet aux dialogues et à l'écriture, qu'il demandait aux comédiens de suivre scrupuleusement, et la liberté donnée aux acteurs de circuler comme bon leur semblait sur le plateau, puisqu'ils étaient filmés par deux caméras simultanément.

Entre autres films célèbres sur des bandes d'amis, Canet avait en tête pendant l'écriture du scénario et le tournage plusieurs longs métrages : HUSBANDS (1971) John Cassavetes, UN ELEPHANT, CA TROMPE ENORMEMENT (1976) d'Yves Robert ou encore LES COPAINS D'ABORD (1983) de Lawrence Kasdan. Autres références pour le cinéaste, mais cette fois-ci avec des extraits glissés dans le film : COUP DE TÊTE (1978) de Jean-Jacques Annaud et L'EPOUVANTAIL (1973) de Jerry Schatzberg.