Leslie Mann débute à l'écran sous le signe de la comédie dans VIRGIN HIGH de Richard Gabai (1991).

Elle traverse ensuite les séries BIRDLAND (1994) et FREAKS & GEEKS (2000), le premier long métrage de Wes Anderson BOTTLE ROCKET (1996), avant de faire face à Jim Carrey dans DISJONCTÉ de Ben Stiller (1996).

Elle varie les genres avec le sentimental PETITS MENSONGES ENTRE FRÈRES (Edward Burns, 1996), le western DERNIER RECOURS (Walter Hill, 1996), le psychologique DES CHOSES QUE JE NE T'AI JAMAIS DITES (Isabel Coixet, 1996) et le kaléidoscopique TIMECODE (Mike Figgis, 2000).

Mais elle brille toujours dans le comique, pour GEORGE DE LA JUNGLE (Sam Weisman, 1997), BIG DADDY (Dennis Dugan, 1999) avec Adam Sandler, ou le décalé ORANGE COUNTY (Jake Kasdan, 2002).

Elle se glisse à merveille dans les délires du destin STEALING HARVARD (Bruce McCulloch, 2002), 17 ANS ENCORE (Burr Steers, 2009) avec Zac Efron et Matthew Perry, et ÉCHANGE STANDARD (David Dobkin, 2011) avec Jason Bateman et Ryan Reynolds.

Prête à l'aventure, elle rejoint SHORTS de Robert Rodriguez (2009), et la chronique décapante I LOVE YOU PHILLIP MORRIS (Glenn Ficarra & John Requa, 2009) avec Jim Carrey et Ewan McGregor.

Elle reste l'une des muses des farces réalisées par son mari Judd Apatow, face à Steve Carrell (40 ANS TOUJOURS PUCEAU, 2005), Seth Rogen (EN CLOQUE MODE D'EMPLOI, 2007, photo) et Adam Sandler (FUNNY PEOPLE, 2009).

Tout comme dans DRILLBIT TAYLOR, GARDE DU CORPS de Steven Brill (2008), où elle saute au cou d'Owen Wilson, et dont Apatow est coauteur.

40 ANS MODE D'EMPLOI (2012) lui offre enfin le rôle principal face à Paul Rudd, tous deux formant un couple de quarantenaires confrontés au temps qui passe, au couple, aux enfants et au désir.

En parallèle, elle prête sa voix à de nombreuses créatures d'animation pour RIO (Carlos Saldanha), L'ÉTRANGE POUVOIR DE NORMAN (Chris Butler, Sam Fell) ou la série ALLEN GREGORY (2011-2013).