Fils de William «Buddy» Quaid, vu dans LOCAL HERO de Bill Forsyth (1983), frère de l'acteur Randy Quaid et demi-frère de l'acteur Buddy Quaid, Dennis Quaid est très tôt attiré par la comédie.

Il enchaîne les boulots, gagne Los Angeles, et débute dans CRAZY MAMA de Jonathan Demme (1975). Les rôles de garçons énergiques et films de bande suivent à la télé et au ciné (OUR WINNING SEASON et GORP de Joseph Ruben, 1978-1980).

Les succès LA BANDE DES QUATRE de Peter Yates (1979), LE GANG DES FRÈRES JAMES de Walter Hill (1980) et L'ÉTOFFE DES HÉROS de Philip Kaufman (1983) installent sa juvénilité extravertie, au gré des genres.

Présent dans la comédie (L'HOMME DES CAVERNES de Carl Gottlieb, 1981) et les frissons (LES DENTS DE LA MER 3, Joe Alves, 1983), il port les fantastiques DREAMSCAPE (Ruben, 1984), ENEMY (Wolfgang Petersen, 1985) et L'AVENTURE INTÉRIEURE (Joe Dante, 1987) avec Meg Ryan qu'il retrouve pour MORT À L'ARRIVÉE (Annabel Jankel & Rocky Morton, 1988) et FLESH AND BONE (Steve Kloves, 1993).

Il brille sur scène (« L'Ouest, le vrai » de Sam Shepard) et incarne Jerry Lee Lewis (GREAT BALLS OF FIRE !, Jim McBride, 1989).

Il enchaîne les thrillers, THE BIG EASY de McBride (1987), SUSPECT DANGEREUX de Yates (1987), LA PISTE DU TUEUR de Jeb Stuart (1997), FRÉQUENCE INTERDITE de Gregory Hoblit (2000), COLD CREEK MANOR de Mike Figgis (2003), ANGLES D'ATTAQUE de Pete Travis (2008) et le brillant TRAFFIC de Steven Soderbergh (2000).

Il est partenaire de Jessica Lange (EVERYBODY'S ALL-AMERICAN, Taylor Hackford, 1988), Meryl Streep (BONS BAISERS D'HOLLYWOOD, Mike Nichols, 1990), Kathleen Turner (PAS DE VACANCES POUR LES BLUES, Herbert Ross, 1993), Julia Roberts (AMOUR ET MENSONGES, Lasse Hallström, 1995).

Il épate en mari homo refoulé de Julianne Moore (LOIN DU PARADIS de Todd Haynes, 2002) et porte le drame BIENVENUE AU PARADIS d'Alan Parker (1990).

Avec la maturité, il alterne la fantaisie pour À NOUS 4 de Nancy Meyers (1998), UNE FAMILLE 2 EN 1 de Raja Gosnell (2005), EN BONNE COMPAGNIE (2004) et AMERICAN DREAMZ (2006) de Paul Weitz, SMART PEOPLE de Noam Murro (2008), le sport pour L'ENFER DU DIMANCHE d'Oliver Stone (1999), RÊVE DE CHAMPION de John Lee Hancock (2002) et THE EXPRESS de Gary Fleder (2008), le western pour WYATT EARP de Lawrence Kasdan (1994) et THE ALAMO de John Lee Hancock (2004).

Du muscle pour SAVIOR de Predrag Antonijevic (1998) et LE VOL DU PHOENIX de John Moore (2004), du fantastique pour CŒUR DE DRAGON de Rob Cohen (1996), LE JOUR D'APRÈS de Roland Emmerich (2004), G.I. JOE de Stephen Sommers (2009) et LEGION de Scott Stewart (2010) et de l'horreur pour LES CAVALIERS DE L'APOCALYPSE de Jonas Akerlund (2009) et PANDORUM de Christian Alvart (2009).

Il prête sa voix pour TERRA d'Aristomenis Tsirbas (2007), chante avec The Sharks et réalise et interprète le téléfilm EVERYTHING THAT RISES (1998).

Il épouse successivement les actrices P.J. Soles et Meg Ryan, puis Kimberly Buffington.